De ontstaansgeschiedenis van exemestaan
Exemestaan is vandaag een vertrouwd middel in de oncologie, maar de weg ernaartoe besloeg tientallen jaren onderzoek. De redactie volgt de geschiedenis van deze aromataseremmer, van een Italiaans laboratorium tot grote internationale studies met Nederlandse inbreng.
De zoektocht naar aromataseremmers
Het verhaal van exemestaan begint bij een eenvoudig biologisch inzicht. Een groot deel van de borstkankers is hormoongevoelig: de tumorcellen groeien onder invloed van oestrogeen. Bij vrouwen na de overgang maken de eierstokken nauwelijks nog oestrogeen aan, maar het lichaam produceert het wel in vetweefsel, spieren en andere weefsels.
Die productie verloopt via het enzym aromatase, dat androgenen zoals androsteendion en testosteron omzet in oestrogenen. In de jaren zeventig groeide het idee dat het remmen van dit enzym een manier kon zijn om de oestrogeenspiegel bij postmenopauzale vrouwen met borstkanker sterk te verlagen.
Het eerste middel dat daarvoor werd ingezet, aminoglutethimide, was oorspronkelijk een anti-epilepticum. Het remde aromatase, maar ook andere enzymen in de bijnier, waardoor aanvullende hormoonbehandeling nodig was en de bijwerkingen aanzienlijk waren. Er was duidelijk behoefte aan selectievere middelen.
Onderzoekers gingen daarom op zoek naar stoffen die specifiek aromatase blokkeren. Daarbij ontstonden twee families: niet-steroïdale remmers zoals later anastrozol en letrozol, en steroïdale remmers die qua structuur lijken op de natuurlijke grondstof van het enzym.
De ontdekking van exemestaan
Exemestaan werd in de jaren tachtig ontwikkeld in de laboratoria van het Italiaanse farmaceutische bedrijf Farmitalia Carlo Erba in Milaan. Het molecuul is een afgeleide van androsteendion, de natuurlijke stof die aromatase normaal gesproken omzet. Daardoor herkent het enzym exemestaan als substraat.
Het bijzondere is wat er daarna gebeurt. Aromatase begint exemestaan te verwerken, maar raakt daarbij zelf blijvend geïnactiveerd. Deze werking wordt een onomkeerbare of suïcide-remming genoemd. Het lichaam moet nieuw enzym aanmaken om de oestrogeenproductie te herstellen.
Na overnames in de farmaceutische industrie kwam het middel uiteindelijk bij Pfizer terecht, dat het onder de merknaam Aromasin op de markt bracht. Eind jaren negentig werd exemestaan in Europa en de Verenigde Staten geregistreerd voor gevorderde borstkanker bij postmenopauzale vrouwen bij wie tamoxifen niet meer werkte.
Een belangrijke studie in die fase vergeleek exemestaan met megestrolacetaat, toen een standaard tweedelijnsbehandeling. Exemestaan bleek in deze fase III-studie op enkele uitkomsten beter en werd beter verdragen, wat de weg vrijmaakte voor bredere toepassing.
Grote klinische studies en Nederlandse inbreng
De doorbraak naar vroege borstkanker kwam met de Intergroup Exemestane Study, kortweg IES, gepubliceerd in 2004. Vrouwen die na twee tot drie jaar tamoxifen overstapten op exemestaan hadden een kleinere kans op terugkeer van de ziekte dan vrouwen die tamoxifen voortzetten.
Nederland speelde een belangrijke rol in de TEAM-studie, een internationale trial onder leiding van onder meer Leidse onderzoekers. Daarin werd vijf jaar exemestaan vergeleken met een strategie waarbij eerst tamoxifen en daarna exemestaan werd gegeven. Na vijf jaar waren de uitkomsten van beide strategieën vergelijkbaar.
In 2011 verscheen ook de MAP.3-studie, die exemestaan onderzocht als preventie bij postmenopauzale vrouwen met een verhoogd risico op borstkanker. Het aantal invasieve borstkankers nam duidelijk af, al werd het middel voor preventie in Europa niet breed geregistreerd.
| Studie | Jaar | Vraagstelling | Kernresultaat |
|---|---|---|---|
| Fase III vs megestrol | 2000 | Gevorderde ziekte na tamoxifen | Gunstiger profiel voor exemestaan |
| IES | 2004 | Overstap na tamoxifen | Minder terugkeer van ziekte |
| TEAM | 2011 | Exemestaan vs sequentie | Vergelijkbare uitkomsten |
| MAP.3 | 2011 | Preventie bij hoog risico | Minder invasieve borstkanker |
Bijwerkingen en plaats in de behandeling
Omdat exemestaan de oestrogeenspiegel zeer sterk verlaagt, horen bijwerkingen als opvliegers, gewrichts- en spierpijn, vermoeidheid en botontkalking bij het bekende profiel. Bij langdurig gebruik wordt de botdichtheid gecontroleerd en worden zo nodig calcium, vitamine D en botversterkende middelen voorgeschreven.
Ook effecten op cholesterol, stemming en slaap worden gemeld. Doordat exemestaan een steroïdale structuur heeft, heeft het een zwak androgeen metaboliet. De klinische betekenis daarvan is beperkt, maar het onderscheidt het middel van de niet-steroïdale aromataseremmers.
In de huidige richtlijnen is exemestaan een van de drie aromataseremmers voor hormoongevoelige borstkanker bij postmenopauzale vrouwen, naast anastrozol en letrozol. Bij premenopauzale vrouwen wordt het alleen gebruikt in combinatie met onderdrukking van de eierstokfunctie.
Inmiddels is exemestaan als generiek middel verkrijgbaar, uitsluitend op recept. De keuze tussen de verschillende aromataseremmers hangt af van bijwerkingen, voorkeuren en de afweging van de behandelend oncoloog.
Exemestaan buiten de oncologie en de dopingregels
Zoals veel hormonale geneesmiddelen kreeg ook exemestaan een tweede leven buiten de geneeskunde. In de krachtsport wordt het misbruikt door gebruikers van anabole steroïden, die oestrogene bijwerkingen willen tegengaan. De redactie geeft daarover nadrukkelijk geen gebruiksadvies.
- Aromataseremmers staan op de verboden lijst van het WADA, zowel in als buiten wedstrijden.
- Bij mannen kan een te sterke daling van oestradiol leiden tot gewrichtsklachten, verminderd libido, slechtere botgezondheid en ongunstige vetwaarden.
- Gebruik zonder medische begeleiding maskeert bovendien de onderliggende risico's van middelengebruik.
Oestrogeen is bij mannen geen vijand maar een noodzakelijk hormoon voor botten, hersenen en vaatfunctie. Het geforceerd onderdrukken ervan heeft daarom eigen gezondheidsgevolgen.
Wie hormonale klachten heeft of twijfelt over een behandeling, hoort thuis bij een endocrinoloog of uroloog, die met bloedonderzoek kan beoordelen wat er nodig is.
Conclusies van de redactie
Exemestaan is een steroïdale, onomkeerbare aromataseremmer die in Italië werd ontwikkeld en uitgroeide tot een vaste waarde in de behandeling van hormoongevoelige borstkanker na de overgang.
Grote studies als IES, TEAM met belangrijke Nederlandse inbreng, en MAP.3 bepaalden de plaats van het middel in de behandeling en in onderzoek naar preventie.
Misbruik buiten de geneeskunde is verboden in de sport en brengt eigen gezondheidsrisico's mee, vooral door te sterke onderdrukking van oestrogeen.
Lees ook onze artikelen over de verschillen tussen anastrozol, letrozol en exemestaan, over de rol van oestradiol bij mannen en over cabergoline en prolactine.
Literatuur
- Kaufmann M, Bajetta E, Dirix LY, et al. Exemestane is superior to megestrol acetate after tamoxifen failure in postmenopausal women with advanced breast cancer: results of a phase III randomized double-blind trial. J Clin Oncol. 2000;18(7):1399–1411.
- Coombes RC, Hall E, Gibson LJ, et al. A randomized trial of exemestane after two to three years of tamoxifen therapy in postmenopausal women with primary breast cancer. N Engl J Med. 2004;350(11):1081–1092.
- van de Velde CJ, Rea D, Seynaeve C, et al. Adjuvant tamoxifen and exemestane in early breast cancer (TEAM): a randomised phase 3 trial. Lancet. 2011;377(9762):321–331.
- Goss PE, Ingle JN, Alés-Martínez JE, et al. Exemestane for breast-cancer prevention in postmenopausal women. N Engl J Med. 2011;364(25):2381–2391.
- Pope HG Jr, Wood RI, Rogol A, et al. Adverse health consequences of performance-enhancing drugs: an Endocrine Society scientific statement. Endocr Rev. 2014;35(3):341–375.
